3 移植干细胞促进肝脏肿瘤分化的相关机制 

　　干细胞具有极强的可塑性，在其分化、增殖为肝细胞的同时具有分化成为肿瘤细胞的潜能，因此要对移植后干细胞的具体生物学行为建立一个有效的体内定位跟踪体系，以便更好地观察干细胞在体内的归巢和定位。越来越多证据表明，干细胞在参与肝损伤修复有肿瘤分化倾向往往有以下SDF-1/CXCR4、Wnt/βcatenin、TGF-β/Smad、IKK-依赖NF-κB、Notch信号通路发挥作用。 

　　如前所述，SDF-1/CXCR4在骨髓间充质干细胞中参与肝损伤后肝细胞再生，同时有实验表明抑制趋化因子受体CXCR4 /CXCL12轴可能导致直接抑制肿瘤迁移、入侵和转移。这迫使干细胞移植面临着重大挑战，同时发展有效的趋化因子受体SDF-1/CXCR4抑制剂可应用于癌症治疗[24]。Wnt信号通路参与骨髓间充质干细胞及肝脏干细胞在肝向分化，然而在Wnt通路失调时同样也会引起肝细胞癌发生[25]。在肝脏移植后人类肝组织中肝脏干细胞表达TGF-β信号通路相关蛋白质，TGF-β/Smad信号通路参与干细胞的自我更新和分化，同时参与致癌作用[26]。同样经典IKK-依赖NF-κB信号通路也被证明能促进肝细胞的生长，在肝脏炎性应答中调节生长因子和细胞因子的表达中起着至关重要的作用。但是在肝脏急性反应最重要的细胞因子IL-6通过激活STAT3基因转录促进肝癌发展[27]。这表明TGF-β及IL-6信号通路在肝脏干细胞肿瘤分化中起重要作用。在小鼠动物实验中通过Notch1蛋白在肝细胞内异常定位发现Notch通路过表达能促使成熟肝脏细胞肿瘤方向分化[28-29]。在这些小鼠肿瘤模型中，Notch解除管制导致明显的幼稚表型的肝癌传播。这些癌症最常发生在慢性肝损伤和肝再生的背景下，研究这些信号通路的交叉点，可通过基因靶向治疗促进干细胞肝向分化，并且在肿瘤分化早期阻断，促进肝再生和抑制肝癌的形成。 

　　4 存在问题及展望 

　　虽然我们对干细胞的理解近年来取得了巨大进步，但对肝脏干细胞及骨髓间充质干细胞在肝损伤修复中作用机制的了解显然仍不完整，仍有很多新的挑战需要解决。恰当利用干细胞移植促进患者肝脏功能恢复，选择合适时机及方法抑制肝脏肿瘤发生，选择性提高或降低肝损伤过程中相关信号通路分子的表达，或许能减少终末期肝病患者死亡率，提高患者生存质量，同时抑制肝癌形成。 

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