干细胞在肝损伤中的机制研究(2)

　　2 肝脏干细胞和肝成纤维细胞活化时的共同信号通路

　　实验表明，肝脏纤维化和肝脏干细胞的活化有关。虽然联系肝脏干细胞和纤维化细胞的机制是未知的，但是目前研究发现信号通路在肝脏修复和再生分化过程中起作用。最近研究发现hedgehog、Wnt和Notch通路调节肝脏干细胞增殖、分化和肝纤维化形成中起作用[15-17]。

　　Philips等[16]建立肝损伤小鼠模型，应用hedgehog通路抑制剂GDC-0449发现小鼠肝脏肌成纤维细胞减少，肝纤维程度降低，可抑制肝细胞癌转移，降低死亡率。不成熟的胆管细胞和肝星状细胞（成纤维细胞前体），能够产生hedgehog的配体，这些配体的存在是骨髓间充质干细胞培养生存、增殖和迁移的关键。在增益功能实验中小鼠杂合的hedgehog激活hedgehog配体，hedgehog亚基受体复杂化，可自发的加强肝脏纤维化进程。

　　同时在动物实验肝脏干细胞自我更新和增殖实验中Wnt/β-catenin信号也发挥重要的作用。当肝细胞和胆管细胞中β-catenin信号受抑制时，肝脏干细胞增殖下降；促进β-catenin蛋白表达时，离体肝脏干细胞体外的自我更新能力增加，然而肝脏干细胞在异种移植模型中有肿瘤发生可能[17]。经典Wnt信号转导是肝星状细胞活化肝纤维化中的重大事件之一[18]。Wnt/β-catenin作为最重要纤维蛋白酶原之一，在肝脏干细研究中许多问题仍有待解决，包括上游活化因子、Wnt/β-catenin通路在肝损伤时的鉴定、干细胞增殖时自分泌和旁分泌信号、是否类Wnt激活因子能刺激干细胞和肝星状细胞的转化过程。理解Wnt信号通路及体内大量的Wnt通路相关因子在肝细胞中作用具有重大意义。

　　Notch通路在胆道的分化和发育过程形态发生和管道重塑期间具有重要作用[19-20]。最近从肝脏Alagille综合征相关遗传疾病患者的观察表明与Notch信号受损有关，这条通路可能也是胆道修复必不可少的[21-23]。Fabris等[21]证明：Notch信号参与新生婴儿肝修复过程中干细胞向成熟胆管细胞分化的调节。Alagille综合征的肝脏标记表明肝脏干细胞被阻止分化为胆道，肝细胞经历了胆管系统不完整的转化分化。Alagille综合征肝脏相比胆道闭锁患者的肝脏表现出肝纤维化显著减少，暗示肝纤维化依赖存在无功小胆管细胞。

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