代谢组学技术在帕金森病中的研究进展(2)

　　3.1.6细胞凋亡学说神经递质、自由基、化学毒性、营养缺乏、物理性损伤等都能诱发细胞凋亡。导致PD患者黑质细胞凋亡的可能原因：（1）线粒体功能缺陷与氧化应激；（2）细胞色素C：细胞色素C在细胞凋亡的启动中作为凋亡起始因子，起着重要作用；（3）凋亡诱导因子：它是一种57kD的双功能黄素蛋白，除具有电子供体/受体功能外，还可独立作用于和染色质，具有促凋亡作用。（4）金属离子：研究显示中脑黑质含色素的神经元具有蓄积金属元素的蓄积已被证实有促黑质细胞凋亡的作用、有锰离子、Ca2+、铁离子、镁离子等。（5）Caspase是一种天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶，已经证实Caspase的激活都发生在细胞凋亡之前，属于凋亡起始因子，被活化的Caspase蛋白酶激活后通过级联反应激活下游的Caspase效应分子，最后水解一系列底物，造成DNA降解，进入细胞凋亡的最终通路。（6）受细胞内多种基因调节物影响，主要是bc-12家族（C-myc，C-fos，C-jun，ICE，p53，Fas等）[13-15]。

　　3.1.7转运体失调学说转运体失调学说能解释DA能神经元选择性缺失的机制。对DA毒性作用机制的研究以及能产生实验性PD的毒性如6-羟基多巴胺、1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）代谢产物MPP+的研究已集中在DA能神经元两种表达的转运体上。神经元细胞膜上DA转运体（DAT）可能外源性毒物MPTP等运到细胞质内，并在此合成MPP+，而DA无需DAT就可进入细胞质内，并被氧化产生高活性的苯醌和过氧化基团等有毒物质，提示DA可对神经元产生毒性作用，这一点与MPTP的毒性作用不同。

　　3.1.8遗传基因因素近年来帕金森病遗传基因的研究取得了长足的进展，先后发现了PARK2/PARK18等17个PD遗传基因。其中PARK1/PARK4、PARK3等7个基因为常染色体显性遗传（AD），PARK2、PARK6等6个基因为常染色体隐性遗传（AR），PARK12呈性连锁遗传（XL）。通过研究PD遗传基因有助于阐明其发病机制，为PD的治疗尤其是基因诊断与治疗提供科学依据。

　　3.1.9环境因素流行病学调查显示，长期接触杀虫剂、除草剂或某些工业化学品等有毒的物质可导致大脑神经元损伤可能是PD发病的危险因素。

　　综上所述，帕金森病的发生于神经递质、磷脂、固醇等代谢紊乱及线粒体功能异常有关。大脑中的神经递质一般由多巴胺（DA）、肾上腺素（EP）、去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）、组胺、乙酰胆碱（Ach）、γ-氨基丁酸（GABA）及谷氨酸（Glu）等小分子物质组成。这些神经递质在传递信号的同时，也能对彼此的释放或重摄取相互影响[16-17]。因此，任何一条代谢途径的紊乱，都可能会导致中枢神经系统疾病的发生。而代谢组学技术则能将这些小分子物质及其代谢产物同时准确定量，对多条代谢途径同时监控，在中枢神经系统研究中越来越表现出不可替代的优势。

　　我们发现PD患者外周血淋巴细胞钾通道Kir2水平异常增高；蛋白质组学分析发现脑脊液中SOD-1水平增高，唾液中DJ-1含量异常与PD病程相关。上述研究为寻找用于PD早期诊断和鉴别诊断的新途径奠定了一定的基础。

　　4展望

　　代谢组学是继基因组学、转录组学、蛋白质组学之后，生命科学研究领域出现的又一门新兴组学技术，并日益成为科学研究的热点。代谢组学作为一种独立的技术，将广泛应用于药物靶点的发现，新药的开发，毒理学研究，疾病的预防和诊断及农业的领域。

　　代谢组学技术在临床疾病诊断方面的突出优势尤为引人关注。通过对人体各种体液代谢组的研究，发现生物标志物，从而明确诊断各类临床疾病，具有快速、高效、非侵袭性、高灵敏度和高特异性的特点。随着代谢产物检测分析技术的不断改进以及所积累的数据和信息的不断完善，代谢组学技术日益成熟，必将成为最有力的诊断方法之一，在疾病诊断领域具有广阔的应用前景。

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